荷叶（Lotus leaf）是睡莲科（Nymphaeaceae）莲属（Nelumbo）植物的叶，多年生水生草本植物，主要分布在亚热带和温带地区，在我国湖南、湖北、浙江、江苏等地有广泛的种植。荷叶自古就有清热降火，减肥降脂的作用，如《本草再新》记载：“清凉解暑，止渴生津，治泻痢，解火热”；又如《本草纲目》记载：“荷叶服之，令人瘦劣”。在传统中医中，荷叶苦，平；归肝、脾、胃经，能清暑化湿、升发清阳、凉血止血，具有保肝健脾、化瘀止血等功能。荷叶已被国家卫计委确定为药食同源植物，作为药材收录在2020版《中国药典》当中。现代医学研究发现荷叶中含有碳水化合物、脂质、蛋白质、微量元素等成分，还有丰富的生物碱、黄酮、萜类、维生素C、皂苷等生物活性物质，具有良好的降血脂、抗氧化、抗炎等活性。
研究表明，荷叶碱是荷叶中最主要的生物活性成分。荷叶碱（Nuciferine）是阿朴菲类生物碱的衍生物， C19H21O2N（如图1），具有一个氮原子和一个手性中心的四环分子。荷叶碱最早在荷叶中被分离出来，因其良好的药物活性被广泛的研究。据报道，荷叶碱具有降血脂、降血糖、抗炎抗肿瘤等作用，能辅助治疗脂肪肝、糖尿病、高尿酸血症等疾病，具有良好的药用价值和出色的应用前景。本文主要对荷叶碱生物活性及应用进行综述，为荷叶碱的开发利用提供支持。
图1 荷叶碱的化学结构式
2 生物活性
荷叶作为传统中药，具有悠久的药用历史及良好的药用价值。现代药理药效研究表明，荷叶中的主要成分荷叶碱是荷叶中的主要药用成分。研究发现，荷叶碱具有降血脂、降血糖、抗炎、抗肿瘤、肝肾功能保护等活性。
2.1 高血脂症及肥胖相关生物活性
在药典中记载荷叶能够清暑化湿，升发清阳，凉血止血，主要用于调脂保肝药方之中。深入研究发现，荷叶中起到调节血脂、保护肝脾的作用主要是成分是荷叶碱，可见荷叶碱在保健与减肥产品中应用具有巨大潜力。在HepG2细胞与3T3-L1 前脂肪细胞等细胞模型和大小鼠等动物模型实验中发现，荷叶碱能显著降低鼠体质量、Lee’s指数和有效降低总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）及LDL-C的含量，从而降低血脂水平。
进一步研究证明，荷叶碱能够调节脂肪细胞增殖和分化。Xu等[1]发现荷叶碱可以抑制3T3-L1前脂肪细胞的增殖和分化，此研究发现荷叶碱通过下调PPARγ、C/EBPα和C/EBPβ，减少3T3-L1细胞内脂质堆积，并通过下调关键脂肪生成酶，尤其是脂肪酸合成酶FAS表达，从而抑制脂肪细胞的生长。
荷叶碱不仅能调节脂肪细胞增殖和分化，还对抑制胆固醇的合成与代谢起到积极作用。邢毅通过荧光定量PCR实验表明[2]，荷叶碱能下调影响胆固醇合成代谢蛋白HMGCR与SREBP-2和脂肪酸合成代谢蛋白ACC与SREBP-1c的基因表达，上调影响胆固醇分解代谢的蛋白LXRα与CYP7a1和脂肪酸分解代谢蛋白CPT-1的基因表达，从而降低小鼠血清TC和TG水平。丁畅等[3]发现荷叶碱使细胞内脂质沉积和总胆固醇含量显著减少，自噬流显著增强，自噬小体增多，且降低p-mTOR和p-Akt蛋白水平，通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/mTOR通路促进自噬。综上结论，荷叶碱一方面通过抑制细胞内胆固醇与脂肪酸的合成，升高低密度脂蛋白受体的量；另一方面减少细胞内脂质沉积，在两方面共同作用下，从而起到降血脂的作用。
高脂饮食等不良生活习惯导致肠道菌群代谢紊乱，是引起高脂血症、糖尿病、肥胖的致病因素之一。Yu等[4]在关于肠道微生物区系在荷叶碱降脂作用中的研究发现，荷叶碱在含量7.5~30 mg/kg具有明显的降血脂和减轻肝脏脂肪变性的作用，且降血脂作用与肠道微生物区系有关，其关键机制是荷叶碱对Akkermansia菌的具有富集作用，改善肠道通透性。此外熊万涛等[5]发现荷叶碱通过上调结肠组织紧密连接相关的occludin蛋白与ZO-1基因表达及改善肠道菌群失调，同时降低肠道通透性来缓解慢性炎症，从而治疗肥胖。
2.2 脂肪肝症相关生物活性
肥胖与长期酒精摄入是引发脂肪肝的主要原因，大致可分为酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝。研究发现荷叶碱通过调节AMPK介导的FAS/HSL途径，减轻肝脏脂肪变性和减少肝组织脂质积聚。Du等[6]研究发现，荷叶碱通过Rags-Ragulator支架在溶酶体上的组装，抑制mTORC1的功能，并激活TFEB介导的ALP。这种治疗改善了小鼠的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗，因此调节mTORC1-TFEB-ALP轴是预防和治疗NAFLD的潜在有效策略。
此外，发现荷叶碱对急性酒精肝损伤同样有保护作用。Shu等[7]发现荷叶碱激活了HepG2肝组织中的Nrf2/HO-1信号转导，减轻酒精诱导的ROS生成和肝细胞死亡，缓解急性饮酒所致的肝脏氧化应激和炎症，对酒精性肝损伤具有良好的保护作用。
2.3糖尿病症相关生物活性
肝脏是维持脂质和能量稳态的关键器官，多余的脂质以脂肪滴的形式储存在肝脏中，脂质的过度沉积会导致炎症、胰岛素抵抗和糖尿病。研究发现，荷叶碱可以调节脂代谢基因，减轻糖尿病大鼠的脂肪变性和损伤，从而起到保护肝脏的的作用[8]。荷叶碱上调了糖尿病小鼠肝脏中β-氧化相关基因且直接逆转棕榈酸诱导的PPARα转录活性的抑制，抑制PPARγ辅助激活因子PGC1α的表达阻断荷叶碱对β氧化的促进作用。荷叶碱通过激活PPARα/PGC1α通路，改善HFD/STZ诱导的糖尿病小鼠血脂状况，减轻肝脏脂肪变性。
2.4 高尿酸血症生物活性及其它
高尿酸血症通常是肥胖引起的并发症。研究发现[9]荷叶碱通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体的激活，降低小鼠血清尿酸、肌酐和尿素氮水平，减轻肾脏炎症，提高尿酸排泄，改善肾功能作用和炎症损伤。结合肠道微生物组分析，荷叶碱通过调节肠道微生物区系的组成来恢复高尿酸血症引起的代谢变化[10]。荷叶碱可作为植物性心脏保护剂，保护心脏免受心肌梗塞疾病[11]；荷叶碱能使人主动脉内皮细胞（HAEC）中基质细胞衍生因子1（SDF-1）、CXCR4蛋白和mRNA的表达升高，促进血管内皮细胞增殖[12]。另外荷叶碱还具有非典型的抗精神病药物、减轻大脑中动脉闭塞的脑损伤、治疗HIV等作用。
3 功能性食品中的开发应用
正如我们所知，最早人们发现荷叶有清热去火、保肝健脾等功效，将其作为食材辅料和药材供日常应用。后人发现荷叶中最主要的活性成分为荷叶碱，而荷叶碱在治疗高脂血症、糖尿病、高尿酸血症、肥胖等症状拥有巨大的潜力，并且未见文献报道荷叶碱会产生毒副作用，未来将有望应用食品、药品、保健品等领域。
在传统食品当中，荷叶如同粽叶被当做天然的植物类食品包装材料，如用荷叶包裹的土鸡，被称为“荷叶鸡”或“叫花鸡”，还有“荷叶饭”等传统食物都是以荷叶作为包装材料，荷叶有着的再生性，生长条件简单，对人体无毒无害等特点且具有降脂、抗糖尿病、抗癌等多种保健功能，非常适合作为天然植物类食品包装材料。除做包装材料外，新鲜荷叶也可制成荷叶粥与荷叶酱。现代食品更多将荷叶作为饮料，以便更大程度发挥其价值。如将荷叶晒干作为茶饮，可清暑利湿、降血降压。经过加工，荷叶也被制成功能饮料、乳饮料、固体饮料。
作为药材，荷叶广泛存在民间药方之中。如固本化湿降脂汤，主要由荷叶、茯苓、白术、山药等16味组成，主要用于改善脾虚湿阻型肥胖患者症状。此类药汤很多，荷叶碱作为食药两用的材料，是中医开方首选。除此之外，荷叶还作为保健食品的主要原料，主要是以减肥、调节血脂两类为主开发的保健食品，如修正的“荷叶茯苓胶囊”、汤臣倍健的“左旋肉碱茶多酚荷叶片”、御生堂的“荷叶含片”等减肥产品，在中成药中通常作为辅助药物，搭配其他药物共同参与治疗如中药配方中“降脂宁”，主要成分还有荷叶碱，具有降血脂、软化血管的作用，被临床用于治疗高脂血症。
4 总结
目前荷叶碱的生物活性研究主要集中在降脂保肝方面，旨在围绕荷叶碱开发保健食品帮助患有高血脂、高血糖、非酒精性脂肪肝等人群，辅助调节血脂与血糖及治疗各种肥胖引起的疾病，但目前还停留在实验探索当中。含荷叶碱丰富的干荷叶提取物被广泛用于降脂保肝产品、中成药及中药处方中起到不俗的药效，相信在不久的将来荷叶碱能直接作为添加物加入食品或药品当中。
此外荷叶碱主要是依靠植物提取获得，植物提取物多为荷叶碱含量较低的粗提物，高纯度荷叶碱不仅制备工艺复杂，还受限于原料本身，难以满足市场的需要，同时植物提取法不利于建立药物-活性的构效关系。故荷叶碱仅从荷叶提取满足不了未来市场，化学合成方法是获得荷叶碱的新途径，如何降低荷叶碱化学合成成本是现阶段一大挑战。
《海峡农业》2024年第3期
